“차세대 항암제로 꼽히는 항체약물접합체(ADC)의 최대 난제인 독성 문제를 획기적으로 개선한 신기술을 앞세워 글로벌 항암제 시장의 판도를 바꿔놓겠습니다."
우성호 트리오어 대표는 최근 대전 유성구 대덕연구단지에 있는 본사 사무실에서 인터뷰를 갖고 이같이 포부를 밝혔다. 올해로 설립 5년차인 이 회사는 ADC 분야에서 떠오르는 샛별로 손꼽힌다.
ADC가 기존 항암제에 비해 암세포 살상능력이 탁월하지만 정상세포까지 손상시키는 독성 부작용은 아직 해결하지 못한 과제다. 트리오어는 정상세포에서는 작동하지 않고 암세포에서만 살상능력을 발휘하는 독자적인 ADC 기술을 확보했다. 빅파마들의 관심도 뜨겁다.
우 대표는 "아직 동물실험 단계인데도 글로벌 빅파마들이 공동연구를 제안할 만큼 우리가 보유한 ADC 플랫폼 기술에 대한 관심이 크다"며 "ADC 기술 발전에 새로운 지평을 열어가겠다"고 했다.
국내 ADC 개척자…세번째 창업에 도전
우 대표는 국내 ADC 개발 역사의 산증인이다. 국내 ADC 신약 개발의 선두주자인 리가켐바이오사이언스의 창업멤버였고, 삼성바이오에피스가 신약 개발 파트너로 점찍은 인투셀의 창업멤버이기도 했다. 일신상의 이유로 현업에서 물러나있던 우 대표는 직장 후배들의 창업 권유를 받고 다시 연구일선에 뛰어들었다.서울대 화학교육과를 나온 우 대표는 미국 오하이오주립대에서 의학 미생물학, 면역학으로 석박사 학위를 받았다. 그 이후 세인트루이스 워싱턴대 의대에서 박사후연구원을 지냈다. 이 곳에서 셀 사이클 연구를 했다. 세포 분열과 성장 주기를 조절하는 연구였다. 우 대표는 "여기서의 연구 경험이 나중에 항암제 연구를 하는데 큰 도움이 됐다"고 했다.
워싱턴대 의대에서 3년간 박사후연구원을 지냈던 우 대표는 2001년 LG생명과학(현 LG화학)에 입사하면서 10여년의 미국 유학생활을 접었다. LG그룹이 전자, 바이오 등의 분야에서 우수한 박사급 인력을 대거 채용하던 시절이었다.
LG생명과학에서는 고지혈증 치료제, 항암제 등을 연구했다. 그러다 직장상사였던 김용주 연구소장이 2006년 설립한 리가켐바이오 창업멤버로 합류했다. 우 대표는 "LG생명과학에서 5년 정도 근무하면서 대기업 조직의 한계를 느끼고 있던 무렵이었다"며 "벤처기업에서는 하고 싶은 연구를 자유롭게 할 수 있겠다는 판단에 미련없이 사표를 냈다"고 했다.
리가켐바이오에서 바이오의약품 연구를 담당했던 우 대표는 2015년 인투셀 창업멤버로 새출발했다. 연구소장을 맡아서 ADC 개발을 진두지휘했다. 그러다 일신상의 사유로 4년 만에 퇴사했다. 코로나 팬데믹이 한창이던 2020년 말 LG생명과학, 리가켐바이오 등에서 함께 일했던 후배 동료들이 그를 찾아왔다. 그리고는 창업을 권유했다. 우 대표는 좌고우면하지 않았다. 모임을 가진지 두 달 뒤인 2021년 1월 트리오어를 설립했다. 그는 "기존 ADC의 한계를 뛰어넘을 신기술을 직접 개발해보고 싶다는 열정에 창업을 결심했다"고 했다.
"난제에 발목잡힌 ADC 개발…기존 한계 뛰어넘겠다"
암세포만 골라서 강력한 항암제를 투하하는 '정밀 유도미사일'로 불리는 ADC는 항암제 분야에서 가장 핫한 모달리티의 하나다. 개념적으로는 암세포만 정확히 조준하기 때문에 정상세포 손상은 최소화하고 항암 효과는 극대화하는 기술이다. 이 개념이 처음 나온 1900년대에 ADC를 '마법의 탄환'이라고 부른 배경이다.하지만 ADC 개발 역사는 순탄치 않았다. 지금까지 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받은 ADC는 총 15종이다. 세계 최초 ADC는 화이자가 개발한 급성 골수성 백혈병 치료제인 '겜투주맙 오조가마이신'이다. 하지만 10년 만에 시장에서 철수했다. 심각한 간독성을 일으키는 부작용 때문이었다.
이후 항체, 링커 기술이 발전하면서 ADC는 다시 주목을 끌었다. 기존 항암제보다 수백, 수천배 더 강력한 페이로드를 사용하기 때문에 효능이 뛰어났다. 2011년 허가 받은 림프종 치료제 '애드세트리스', 2013년 허가 받은 전이성 유방암 치료제 '캐사일라'가 나오면서 ADC 시장이 열리기 시작했다.
ADC 붐이 본격적으로 달아오른 건 2019년이다. 연매출 4조원의 블록버스터가 된 '엔허투'가 촉매 역할을 했다. 2019년부터 지난해까지 FDA 허가를 받은 ADC는 모두 9종이다. ADC의 3대 구성요소인 항체, 링커, 페이로드의 발전 덕분이다.
하지만 ADC는 여전히 풀어야할 과제들을 안고 있다. 첫째는 낮은 약물전달이다. ADC가 암세포에 도달하는 비율은 기껏해야 1%에 그친다. 나머지 99%는 암세포 근처에도 못가고 없어진다는 얘기다. 이렇다보니 효과를 내기 위해선 용량을 높일 수밖에 없고, 이는 독성 부작용을 키우는 결과를 가져온다. ADC 기술이 갖고 있는 딜레마다.
둘째는 표적 오류다. ADC는 암세포에 정확히 항암제를 전달하는 기술이다. 암세포에 존재하는 특정 단백질을 타깃하기 때문이다. 문제는 암세포에 주로 존재하는 ADC 타깃 단백질의 상당수가 정상세포에도 존재한다는 점이다. 암세포에 떨어뜨리려던 독성 약물을 정상세포에 잘못 투하하는 배달사고가 벌어지는 이유다.
셋째는 링커 오작동이다. 항체에 매달아둔 독성 약물이 암세포에 떨어지게 하는 게 링커다. 그런데 링커가 오작동하면 엉뚱한데 약물이 방출될 수 있다. 독성 부작용이 생기는 또다른 요인이다.
트리오어는 기존 ADC가 갖고 있는 이런 문제점을 해결하는 게 목표다. 우 대표는 "지금까지 FDA 허가를 받은 ADC 신약은 높은 약효와 낮은 독성이라는 두마리 토끼를 잡는데 모두 실패했다"며 "이들 세가지 문제점을 개선한다면 치료지수를 크게 높인 혁신적인 ADC 개발에 성공할 수 있을 것"이라고 했다.
'세 개의 노'로 만든 ADC 플랫폼…"암세포에만 정확히 ADC 배달"
트리오어의 영문 이름은 'TRIOAR'다. '세 개의 노'라는 뜻이다. 3개의 도구를 사용해 ADC를 개발하겠다는 의지를 담았다. 이 회사는 사명처럼 ADC 핵심 플랫폼 기술인 TROCAD와 TROSIG, 그리고 항체라는 세 개의 노를 기반으로 신개념 ADC를 개발 중이다.TROCAD는 트리오어가 발굴한 신개념 마스킹 기술이다. ADC가 정상세포에서 페이로드를 방출하지 못하게 하는 게 마스킹이다. 항원에 결합하는 항체 부위를 임시로 가려놓아 ADC가 작동하지 못하도록 하는 일종의 안전장치다. 대신 암세포에서는 마스크를 제거해 ADC가 정상 작동하도록 한다.
마스킹 기술은 ADC의 한계를 극복할 기술로 꼽히고 있다. 미국 바이오텍 사이톰엑스테라퓨틱스가 임상 1상 도중 사망자가 발생하면서 한때 안전성 논란이 일기도 했지만 고무적인 임상결과로 주목받고 있다.
트리오어의 TROCAD는 ADC가 적극적으로 암세포를 찾아가도록 설계됐다는 점에서 다른 마스킹 기술과는 차별화된다. 트리오어의 ADC는 기존 '항체-링커-페이로드'로 이뤄진 ADC 구조에 마스킹 역할을 하는 TROCAD가 하나 더 붙어있다. ADC가 종양미세환경(TME)까지 찾아가는데 핵심적인 역할을 하는 게 TROCAD다. 기존의 마스킹 기능과 ADC를 TME로 가이드하는 두가지 기능을 갖고 있다는 의미다. 우 대표는 "TROCAD는 ADC를 암세포로 가이드하는 역할을 하는데 이런 개념은 트리오어의 독자적인 기술"이라고 했다.
TROCAD의 타깃은 아넥신A1(ANX A1)이다. 암조직의 혈관 내피세포에 있는 단백질이다. 혈관 속을 떠다니던 ADC는 TROCAD를 통해 아넥신A1과 결합하게 되고 종양미세환경으로 들어간다. 이후에는 TME 특이적 프로테아제에 의해 TROCAD는 해리되고 ADC 고유 구조인 '항체-링커-페이로드' 구조로 바뀐다. 이 때부터 ADC가 본격 활성화된다. 항체가 암세포의 표적항원에 달라붙어 페이로드를 방출하게 된다.
TROCAD의 강점은 표적항원이 암세포 뿐만이 아니라 정상세포에 있더라도 부작용 걱정 없이 사용할 수 있다는 점이다. TROCAD의 타깃인 아넥신A1의 암세포 특이성과 마스킹 기술 때문이다. <네이처 메디신> 등 글로벌 학술지에 실린 논문 등에서 아넥신A1은 유방암, 신장암, 간암, 뇌암, 전립선암 등의 다양한 종양에서 발현되는 것으로 입증됐다.
우 대표는 "정상세포에서 많이 발현되는 타깃에도 TROCAD를 적용할 수 있다"며 "암세포를 정확히 타깃하고, 정상세포를 손상시키는 독성 문제를 최소화할 수 있는 ADC 기술 플랫폼"이라고 설명했다.
트리오어의 또다른 핵심 ADC 플랫폼 기술은 TROSIG다. 높은 안전성과 뛰어난 친수성을 갖춘 링커 플랫폼이다. 우 대표는 "국내외 ADC 기업이 보유한 링커 기술 가운데서도 경쟁력을 갖고 있다"며 "20여종의 기존 페이로드와 조합할 수 있어 범용성도 뛰어나다"고 했다.
링커는 ADC의 효능, 안전성을 좌우하는 핵심 부품이다. TROSIG는 기존 링커에 비해 장점이 뛰어나다는 게 회사 측의 설명이다. 혈액 속에서는 안정성을 유지하다가 종양세포 내 리소좀에서 약물이 빠르게 방출되는 구조를 갖고 있다. 우 대표는 "페이로드 방출 반감기가 기존 ADC 링커에 비해 매우 짧다는 걸 실험을 통해 확인했다"고 했다.
TROSIG가 친수성이 뛰어나다는 것도 강점이다. TROSIG와 페이로드를 결합한 형태로 실시한 실험에서 다른 링커 대비 친수성 지수가 2배 가까이 높았다. 우 대표는 "친수성이 좋을수록 물성이 좋지 않은 항체나 이중항체 등에 적용 가능성이 높아지는데다 페이로드를 여러개 붙이는 것도 상대적으로 용이하다는 등의 장점이 많다"고 했다.
"ADC 독성 획기적 개선…셀트리온 등과 공동연구"
트리오어는 국내외 제약·바이오 기업 서너곳과 ADC 공동연구를 진행 중이다. 폐암신약 렉라자 개발 주역인 연세대 의대 조병철 교수가 설립한 다안바이오와는 ADC 개발을 위한 협약을 맺고 공동연구를 시작했다.지난해 11월에는 셀트리온과 TROCAD 플랫폼에 대한 기술이전 계약을 맺었다. 셀트리온이 최대 6개 ADC 개발 및 상업화에 적용할 수 있는 권리를 갖는다. 개발 마일스톤은 최대 2억3100만달러(약 3380억원), 판매 마일스톤은 최대 1억2500만달러(약 1830억원)다. 우 대표는 "셀트리온이 선정한 6개 타깃에 대해 TROCAD를 적용해 ADC를 개발할 예정"이라며 "이 가운데 2개 타깃에 대해서는 공동개발로 전환할 수 있는 옵션이 있다"고 했다.
트리오어의 주력 파이프라인은 'TRO-01'과 'TRO-02'다. TRO-01은 TROSIG를 링커로 적용해 클라우딘 18.2(αCLDN18.2)를 타깃하는 항체와 엑사테칸을 페이로드로 구성한 ADC다. 현재 비임상 단계다.
클라우딘 18.2는 빅파마 등이 치열하게 경쟁하며 개발 중인 항암제 타깃이다. 위암, 췌장암 등에 주로 과발현하는데 암세포의 성장과 전이에 관여하는 단백질이다. 우 대표는 "경쟁사가 많지만 가능성은 높다고 판단한다"며 "동물실험에서 신규 클라우딘 18.2 ADC의 뛰어난 약효와 현저히 낮은 독성 등을 확인했다"고 했다.
TRO-02는 표피성장인자수용체(EGFR)를 타깃하고 엑사테칸을 페이로드로 구성한 ADC다. 트리오어의 핵심 플랫폼인 TROCAD, TROSIG를 모두 적용했다. 현재 원숭이 실험 단계다. EGFR은 세포 증식·생존 신호를 보내는 수용체로 세포 표면에 있다. 과발현되거나 돌연변이가 생기면 암세포가 멈추지 않고 증식하게 된다.
우 대표는 "EGFR은 정상세포에도 발현이 높은 단백질이어서 이를 타깃으로 하는 기존 항암제들의 부작용이 심한 원인이 된다"며 "TROCAD 기술을 통해 정상세포 손상은 최소화하면서 약물 용량도 낮출 수 있을 것으로 기대한다"고 했다.
"빅파마 등에 기술이전 추진…2028년 IPO 목표"
트리오어는 TRO-01과 TRO-02의 비임상이 마무리되면 사람 대상 임상에 나설 계획이다. 우 대표는 "현재 비임상 초기 단계여서 임상 진입까지는 1~2년이 소요될 수 있을 것"이라며 "사람을 대상으로 한 플랫폼 기술 검증을 위해 2028년까지 파이프라인 1개는 신속하게 임상에 진입할 수 있도록 하겠다"고 했다.트리오어는 TRO-01, TRO-02 등 파이프라인은 물론 TROCAD, TROSIG 등 플랫폼 기술의 기술이전을 추진 중이다. ADC는 비임상 단계에서도 빅파마들의 기술도입이 활발한 만큼 성과가 조만간 가시화될 수 있을 것으로 전망하고 있다. 우 대표는 "임상 승인 또는 임상 진입 시점까지는 기술이전 계약이 성사될 수 있을 것으로 기대한다"며 "이런 성과를 토대로 2028년 코스닥 상장이 목표"라고 했다.
트리오어의 기술력은 국내외에서 인정받고 있다. 설립 이듬해인 2022년 아기유니콘으로 선정됐고 2023년에는 BMS 이노베이션 챌린지에서 우승했다. 지난해에는 존슨앤드존슨이 운영하는 글로벌 엑셀러레이터 플랫폼 제이랩스 기업으로 선정됐다. 이 회사가 지금까지 유치한 투자자금은 439억원이다. 지난해 8월 시리즈B로 250억원을 조달했다. 직원은 32명이다.
트리오어는 시장과 기술에 대한 통찰력, 오뚜기 같은 복원력, 신뢰를 가진 기업이 되는 게 목표다. 세 개의 노를 지칭하는 회사 이름이 담고 있는 또다른 정체성이다. 경험과 지식을 쌓아서 인사이트를 갖추고, 어떤 시련에도 일어서는 복원력을 키우는 것은 물론 직원, 투자자 등이 서로 신뢰하는 기업을 만들겠다는 것이다. 우 대표는 "5년, 10년 뒤를 내다보고 미래 먹거리를 끊임없이 발굴하고 키워서 글로벌 바이오 강자로 키워내겠다"고 했다.
박영태 바이오 전문기자