"부작용 없고, 재발까지 억제해주는 암백신을 개발해 암치료의 패러다임을 바꾸겠습니다."
정헌 애스톤사이언스 대표는 최근 경기도 하남시 본사에서 인터뷰를 갖고 이같이 포부를 밝혔다. 올해로 설립 7년차인 애스톤사이언스는 치료용 암백신을 개발 중인 바이오텍이다. 개발 속도에서 국내는 물론 세계적으로도 선두권이다. 미국 모더나, 독일 바이오엔텍 등 글로벌 선두주자들을 1~2년 차로 바짝 추격하고 있다.
애스톤사이언스가 보유한 후보물질은 모두 11종이다. 이 가운데 2개의 암백신 후보물질이 임상 2상 단계다. 암백신의 경쟁력을 가르는 기본적인 잣대인 면역원성에선 해외 경쟁사들의 후보물질보다 뛰어나다는 평가를 받는다. 정 대표는 "차세대 암 치료법인 암백신 시대가 조만간 열릴 것"이라며 "차별화된 기술력과 임상 결과를 토대로 글로벌 시장에서 승부를 내겠다"고 했다.
외과 의사의 신약 도전
정 대표는 외과 전문의다. 조선대 의대를 나온 그는 서울성모병원에서 인턴과 레지던트 과정을 거쳤다. 그리고는 삼성서울병원에서 1년, 서울성모병원에서 3년을 외과 의사로 일했다. 상부위장관 외과가 주전공이었다.정 대표는 이 무렵 면역 항암 연구를 시작했다. 화학항암제와 표적치료제가 항암요법으로 주로 쓰이던 시절이었다. 그는 "암 면역치료는 상대적으로 어려웠던 데다 주목도 거의 받지 못하던 시기였다"며 "암세포와 면역세포 간 공생관계를 연구하다기 이 분야의 가능성에 눈뜨게 됐다"고 했다.
잘 나가는 대학병원 의사였던 그가 인생항로를 바꾼 건 2008년이다. 글로벌 1위 면역항암제 '키트루다' 개발사인 미국 머크(MSD)로 자리를 옮겼다. 임상연구가 주업무였다. 2011년 허가 문턱을 넘고 글로벌 항암제 시장의 판도를 바꾼 키트루다 개발 과정에도 참여했다. 그는 "병원과는 다른 환경에서 좀 더 자유롭고 창의적인 일을 해보고 싶었다"며 "키트루다의 시작부터 허가 과정, 일선 의료현장에서 환자에게 처방되는 것을 지켜본 건 특별한 경험이었다"고 했다.
MSD에서 7년을 근무한 정 대표는 삼성바이오에피스로 옮겼다. 신약은 물론 바이오시밀러 개발 업무를 맡았다. 하지만 1년반 만에 사표를 던졌다. 그리고 2018년 10월 애스톤사이언스를 창업했다. 그는 "MSD에 근무하면서 관심을 갖게 된 암백신 개발에 직접 도전하고 싶었다"고 했다.
성큼 다가온 암백신 시대…"글로벌 주역되겠다"
애스톤사이언스가 개발 중인 암백신은 치료용이다. 인유두종바이러스(HPV) 감염을 막아 자궁경부암에 걸리는 것을 예방해주는 MSD의 '가다실' 같은 예방용 암백신과는 다르다. 백신의 작동원리를 응용해 암을 낫게 하는 치료제다.치료용 암백신은 암세포가 지닌 암 특이항원(TSA)을 암환자에게 투여해 면역시스템을 활성화시키는 방식으로 작동한다. 암세포의 특이한 표지자를 면역세포에 교육시켜 면역세포가 암세포를 찾아 파괴하도록 하는 원리다.
치료용 암백신이 미국 식품의약국(FDA)의 허가 문턱을 처음 넘은 건 2010년이다. 미국 바이오기업 덴드리온이 개발한 전립선암 치료 백신인 ‘시플루셀-T(제품명 프로벤지)’가 주인공이다. 하지만 시장 안착에는 실패했다. 보험시장을 뚫지 못해서였다.
암백신 개발 열풍이 다시 거세진 건 코로나 팬데믹을 거치면서다. 항원과 항원결정기 예측 기술은 물론 mRNA 등 백신 플랫폼 기술이 비약적으로 발전한 덕분이다. 코로나19 백신으로 급성장한 모더나와 바이오엔텍이 이 분야 선두주자다.
임상 속도에선 미국 바이오벤처 아이오바이오텍이 가장 빠르다. 펩타이드 기반 범용 암백신의 임상 3상을 가장 먼저 마쳤다. 업계에선 아이오바이오텍이 이르면 내년 허가 신청을 낼 수 있을 것으로 기대하고 있다.
모더나와 바이오엔텍은 mRNA 기반 개인 맞춤형 암백신의 임상 3상을 진행 중이다. 모더나는 흑색종을 적응증으로 암백신을 개발하고 있다. 비소세포폐암 등으로 적응증 확장도 추진 중이다. 바이오엔텍은 흑색종과 두경부암 환자를 겨냥하고 있다.
업계에서는 이르면 내년쯤 모더나와 바이오엔텍이 FDA의 허가 절차에 돌입할 것으로 보고 있다. 모더나는 암백신의 본격적인 상용화 시점을 2028년께로 잡고 있다. 바이오엔텍은 최근 독일 튜빙겐대학에서 출발한 암백신 분야 선발주자인 큐어백을 인수하면서 기술력을 강화했다.
치료용 암백신의 상용화가 가시권에 들어오면서 글로벌 암백신 시장 전망은 한층 밝아지고 있다. 시장조사기관 모르도르인텔리전스에 따르면 예방용과 치료용 암백신 시장은 2025년 106억 달러에서 2030년 174억달러로 성장할 전망이다.
FDA가 암백신의 개발 방향과 허가 기준을 명확히 제시해준 것도 치료용 암백신 상용화에 긍정적인 요소로 꼽힌다. 모더나와 바이오엔텍은 수술후 재발 고위험군을 대상으로 대규모 임상 3상을 진행하고 있는 게 이런 배경에서다. 업계는 FDA가 암백신을 재발 억제 목적의 암 치료제로 우선 허용한다는 방침을 정한 것으로 받아들이고 있다.
정 대표는 "애스톤사이언스도 FDA의 가이드라인에 맞춰 임상 개발 전략을 짰다"며 "허가 문턱을 통과하기가 그만큼 용이해졌고 사업 불확실성도 줄어들었다"고 했다.
이어 "애스톤사이언스가 개발 속도에서 모더나, 바이오엔텍 등에 크게 뒤쳐지지 않은데다 차별화된 기술력을 보유하고 있어 충분히 승산이 있다"고 했다.
"도움 T세포 교육시켜 암세포 공격"
애스톤사이언스가 주력으로 개발 중인 암백신은 플라스미드 DNA(pDNA) 기반 피내주사제다. 병원에서 알레르기 검사를 할 때 피부에 약물을 주사하는 방식과 동일하다.애스톤사이언스의 암백신은 장기 면역기억 기능 등을 가진 도움 T세포(CD4+ T세포)를 일차적으로 교육시키는 방식으로 작동한다. 먼저 도움 T세포에 특이적인 항원결정기(epitope)를 플라스미드 벡터에 넣어서 사람에게 주사한다. 그러면 피부조직에 많은 랑게르한스라는 수지상세포가 주사를 통해 몸 속에 들어온 항원을 포식하게 된다. 이 과정에서 항원 단백질이 만들어지고 주조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된다.
성숙한 수지상세포는 림프절로 이동하고 도움 T세포를 활성화시킨다. 도움 T세포는 세포독성 T세포(CD8+ T세포) 등 면역세포의 활동을 촉진하고 IFN-γ, IL-4 등 사이토카인 분비를 조절하는 기능을 가진 면역세포다. 암 면역학에서 가장 중요한 존재로 꼽힌다.
정 대표는 "사람 면역시스템을 기업에 비유하면 항원제시세포(APC)인 수지상세포는 본사 임원, 도움 T세포는 중간관리자, 독성 T세포는 사원에 해당한다"고 했다.
수지상세포가 암백신 때문에 획득하게 된 항원 조각은 MHC에 수배 전단지처럼 전시된다. 면역세포에게 피아식별 학습을 시키는 역할인 셈이다. 정 대표는 "독성 T세포가 단기 살상력이 뛰어나다면 도움 T세포는 장기기억력이 뛰어난 면역세포"라며 "암백신으로 도움 T세포를 학습시켜놓으면 완치 후 재발 기미만 보여도 면역체계가 신속하게 다시 가동된다"고 했다.
"항원결정기 탐색 기술, 세계 최고 수준"
애스톤사이언스가 보유한 핵심 기술 가운데 하나는 'Th-Vac 디스커버리 플랫폼'이다. 면역원성을 극대화할 최적의 항원결정기를 찾는 기술이다. 항원에 다양한 특성을 갖고 존재하는 항원결정기는 항체, B세포, T세포 등의 면역계가 항원을 식별하게 해주는 항원의 특정 부위다. Th-Vac는 도움 T세포 백신을 명명한 것이다.애스톤사이언스는 인공지능(AI) 알고리즘을 기반으로 항원결정기를 예측한다. MHC와 특정 항원결정기의 면역학적 결합력을 따지기 위해 반복적인 계산을 통해 최적 부위를 찾아낸다. 정 대표는 "자체 보유한 알고리즘은 물론 외부에서 개발한 알고리즘으로 반복해서 교차분석을 한다"며 "오류를 최소화하기 위한 절차"라고 했다.
항원결정기를 찾아낸 뒤에는 면역학적 실증 절차를 거친다. 실험실에서 검증하는 과정이다. 이후 전달체를 최적화하고 약물을 만든다. 정 대표는 "mRNA, pDNA, 펩타이드 같은 약물전달기술은 상당히 성숙돼 있어 어떤 방식을 쓰느냐가 이제는 결정적인 변수는 아니다"며 "지금은 효과적인 항원결정기를 찾는 게 경쟁력의 척도가 됐다"고 했다.
Th-Vac 플랫폼을 활용해 선도 암백신을 구축하는데는 대략 6개월이 소요된다. 애스톤사이언스가 독자 개발한 항원결정기 예측 소프트웨어인 ASEP를 활용한 예측은 하루 만에 끝낼 수 있지만 검증 작업을 거쳐 최적의 항원결정기를 선택하고 이를 전달체에 올려 백신을 만드는 절차 때문이다. 정 대표는 "항체는 바인딩 하는 구조가 중요하지만 암백신은 상대적으로 MHC의 구조가 단순해서 면역반응 기능이 훨씬 중요한 요소"라며 "단백질 덩어리의 1만분의 1 크기인 수많은 결정기 중에서 어떤 게 MHC에 잘 붙고, 표적으로 하는 특정 T세포의 면역원성을 높이느냐가 중요하다"고 했다.
애스톤사이언스는 Th-Vac 플랫폼을 토대로 신규 mRNA 기반 백신 연구도 적극적이다. 현재 두 건의 ARPA-H 연구과제에 참여 중이다. 올해 시작한 ARPA-H의 개인 맞춤형 mRNA 항암백신 연구 프로젝트는 애스톤사이언스가 주관기관으로 연구를 주도하고 있다. 모더나, 바이오엔텍 등의 암백신 보다 효과가 뛰어나고 접근성이 좋은 암백신을 개발하는 게 목표다.
애스톤사이언스는 현재 50개의 신규 항원 라이브러리를 구축했다. 정 대표는 "항원마다 결정기 정보를 축적해놓은 것"이라며 "도서관 서고처럼 1번 서고에는 암, 2번 서고에는 양성질환, 3번 서고에는 감염병 관련 책을 모아둔 것과 같다"고 했다.
애스톤사이언스는 특허 51개, 상표권 10개를 보유 중이다. 암백신 임상 연구 프로젝트 시리즈에 '코너스톤(cornerstone)'이라는 이름을 붙였다. MSD가 키트루다 연구 프로젝트를 '키노트(keynote)'라고 명명했던 것처럼 임상 연구마다 프로젝트명을 쓴다. 정 대표는 "상표권은 그 회사 또는 제품에 대한 이해도를 빠르게 높일 수 있는 장점이 있다"고 했다.
"암백신 2종, 글로벌 임상 2상 단계…안전성·효능 뛰어나”
애스톤사이언스의 파이프라인은 모두 11종이다. 암백신 9종, 표적항암제 1종, 뇌전증 치료제 1종 등이다. 정 대표는 "암백신에만 올인하지 않고 표적항암제 등 저분자화합물 후보물질도 확보한 건 포트폴리오를 다양화해 사업 확장성을 높이려는 것"이라고 했다.애스톤사이언스의 핵심 파이프라인은 유방암과 위암을 타깃으로 하는 ‘AST-301’과 난소암이 적응증인 ‘AST-201’이다.
AST-301은 HER2 항원을 코딩한 pDNA 기반 암백신이다. 대만에서 HER2 발현 위암 환자를 대상으로 임상 2상을 진행 중이다. 현재 임상 참여 환자 24명 가운데 75%인 18명이 등록을 완료했다. 정 대표는 "HER2 발현 위암 환자는 전체 위암 환자의 25%를 차지하지만 아직까지 수술 후 재발을 억제하는 HER2 타깃 표적치료제나 면역치료제는 없다"고 했다.
애스톤사이언스는 임상 1상에서 AST-301의 안전성을 확인했다. 탈모, 구토 등 기존 항암제에서 나타나는 부작용은 없었다. 대부분 투약자들이 일반 백신을 맞고 난 뒤에 느끼는 뻐근함을 경험한 정도였다. 심한 경우가 독감 증세였다. 정 대표는 "장기 면역 부작용도 나타나지 않았다"며 "암백신이 매우 안전한 면역치료법이라는 걸 확인했다"고 했다.
AST-301의 효능도 확인됐다. 임상 1상에서 전체생존기간(OS)은 10년 이상이 90%, 6개월 무진행생존율(PFS)은 70%였다. 이 결과는 미국의학협회가 발간하는 국제학술지 <JAMA 온콜로지>에 2022년 게재됐다. 정 대표는 "미국 그리니치바이오사이언스 등이 개발 중인 약물에 비해 AST-301의 면역원성이 1.5~3배 높다"며 "AST-301이 부작용 없이 암을 치료할 수 있다는 게 입증됐다"고 했다.
애스톤사이언스는 AST-301과 항체약물접합체(ADC)와의 병용 가능성도 확인했다. 자체 실험에서 AST-301과 저용량 HER2 ADC를 병용했더니 암세포 성장 억제율이 저용량 ADC보다 3배, 고용량 ADC 보다는 2배 가까이 높았다. 정 대표는 "AST-301이 단독요법은 물론 다양한 병용요법 가능성을 보여주는 것"이라고 했다.
애스톤사이언스의 또다른 주력 파이프라인은 난소암 치료제인 AST-201이다. IGFBP-2(인슐린유사성장인자) 항원을 코딩한 pDNA 기반 암백신이다. 2023년 FDA로부터 임상 2상 시험계획(IND) 승인을 받았다.
AST-201은 HRD(상동재조합결핍) 음성인 난소암 3,4기 환자가 대상이다. HRD는 암세포의 DNA 손상 복구 능력이 저하된 상태다. BRCA1, BRCA2 등의 유전자 돌연변이가 HRD를 유발한다. HRD 양성은 표적항암제인 올라파닙으로 치료한다. 반면 난소암 환자의 절반을 차지하는 HRD 음성인 경우는 마땅한 치료제가 아직 없다.
애스톤사이언스는 임상 1상에서 AST-201의 안전성과 효능을 확인했다. AST-301처럼 부작용은 거의 없었다. 효능은 경쟁 약물을 압도했다. OS 중간값이 48개월로 경쟁약물 보다 2~3배 길었다. 정 대표는 "AST-201은 난소암 환자의 언멧니즈(미충족수요)를 충족시켜줄 대안이 될 수 있다"며 "내년 상반기 중 임상 2상 환자 모집을 시작할 계획"이라고 했다.
애스톤사이언스는 두 개의 항원결정기를 가진 'AST-021p'도 개발 중이다. 펩타이드 기반의 암백신이다. 환자 19명을 대상으로 임상 1상을 마쳤다. 암세포 성장을 돕는 것으로 알려진 HSP90을 발현하는 고형암이 적응증이다. 전립선암이나 담도암을 적응증으로 삼을 예정이다. 정 대표는 "도움 T세포를 자극하는 적정 용량과 바이오마커를 찾아냈다"며 "암백신을 투약 받은 환자는 추후 암이 진행하더라도 다른 항암제보다 전체생존기간이 길다는 결과도 얻었다"고 했다.
"기술수출 본격 추진…내년 IPO 도전"
애스톤사이언스는 창업자인 정 대표가 MSD에 근무하면서 쌓았던 인맥이 큰 자산이 되고 있다. 정 대표와 각자대표를 맡아 회사를 함께 이끌고 있는 신현우 대표는 정 대표와 MSD 직장동료였다. 신 대표는 현재 사업개발(BD)과 저분자화합물 기반의 표적항암제 및 뇌전증 치료제 개발을 맡고 있다.암백신 분야의 세계적 대가인 미국 시애틀 워싱턴대 의대의 메리 노라 디시스 교수, 박경화 고려대 의대 교수를 과학 자문위원으로 영입할 수 있었던 것은 정 대표가 MSD에서 암백신에 관심을 가지면서 맺은 인연 덕분이다. 애스톤사이언스는 디시스 교수와 박 교수가 각각 발견한 암백신 약물을 개발 중이다.
애스톤사이언스는 기술수출도 추진하고 있다. 사우디아라비아 백신회사인 사우디백스와 AST-201의 기술이전 계약을 앞두고 있다. 계약이 체결되면 AST-201의 사우디아라비아 판권을 사우디백스에 넘겨주게 된다. 또 글로벌 임상 2상에 사우디아라비아를 글로벌 임상 2상 지역에 포함시킬 예정이다. 정 대표는 "사우디백스를 통해 사우디아라비아 정부로부터 상당 규모의 임상 자금을 지원 받을 수 있을 것으로 기대한다"며 "이르면 내년 환자 모집을 시작할 예정"이라고 했다.
AST-301의 중국 지역 기술이전도 추진 중이다. 중국 현지 업체들과 파트너십 논의를 진행하고 있다. 중국은 위암 치료제 시장 규모가 20조원을 웃돌 정도로 큰 시장이다. 정 대표는 "AST-301의 임상 3상을 중국에서도 실시하는 방안을 검토하고 있다"고 했다.
애스톤사이언스는 벤처캐피털 등으로부터 총 500억원을 투자받았다. 임상자금 마련을 위해 현재 프리IPO 투자 유치를 진행 중이다. 내년 기업공개(IPO)도 추진할 계획이다.
정 대표는 "애스톤사이언스는 글로벌 암백신 '톱5' 개발사에 꼽힐 만큼 성과를 인정받고 있다"며 "차세대 암 면역치료제 시장을 주도해 한국 바이오의 위상을 높이겠다"고 했다.
박영태 바이오 전문기자
