지난 1일(현지시간) FDA는 각기 다른 시점에 발표된 초안을 바탕으로 한 총 3개의 최종 가이던스를 내놨다.
리차드 파듀 FDA 우수종양학센터(Oncology Center for Excellence) 국장은 “암 치료에 있어 불평등을 해결하고 치명적이고 희귀한 암에 대한 최적의 치료법 개발을 가속화하는 것과 관련된 원칙”이라고 말했다.
항암제 임상에 65세 이상 고령자 포함 권고
FDA는 이번 지침에서 항암 임상시험에 65세 이상의 고령자를 더욱 많이 포함시킬 것을 권장했다. FDA에 따르면 현재 노인 암 환자의 치료 결정을 위한 정보가 부족해 문제가 되고 있다. 대부분의 암 임상에는 제외 연령에 대한 상한이 존재하지 않는다. 하지만 고령의 암 환자가 증가하고 있음에도 임상시험에서는 소외되고 있다는 것이다. 젊은 환자와 나이 든 환자 간에 약효가 차이날 수 있으므로 노인이 임상 대상자로 참여하는 것이 중요하다고 했다.
또 연령 인구통계를 고려해 항암제 임상을 설계할 것을 권고했다. 임상시험에 포함된 노인들은 노화 등 생리학적 쇠퇴가 나타나는 사람들을 포함해 해당 연령을 대표하는 것이 중요하다고 했다. 지침에서는 시험을 설계하는 방법, 모집 전략 등에서도 자세히 설명했다.
2020년 3월에 발행된 초안과 비교해 최종 지침에서는 75세 이상의 노인을 임상에 포함시키는 것이 중요하다는 내용이 강조됐다. 이 지침이 소규모 및 대규모 연구 모두에 적용된다는 설명도 추가됐다.
임상 1상서 다중 확장 코호트 적용을 위한 지침 마련
사람을 대상으로 하는 첫 임상 시험(FiH·First in Human Clinical Trials), 즉 임상 1상에서 다중 확장(multiple expansion) 환자군(코호트)을 적용하기 위한 지침도 발표됐다. 이번 지침에서 일컫는 다중 확장 코호트는 초기 용량 증가(dose-escalation) 임상 이후 진행되는 3명 이상의 추가 피험자가 포함된 단일 임상을 의미한다.
초기 용량 약물의 여러 환경에 대한 특성을 확인하기 위해 다수의 환자군을 동시에 시험하는 임상 설계다. 이를테면 다른 연령과 특정 종양 유형을 보유한 대상에 허용 가능한 용량을 평가하는 일이 포함될 수 있다. 이를 통해 항암제가 여러 질병 혹은 다양한 유형의 환자에 효과적일 수 있을지의 증거를 조기에 확보할 수 있다고 했다.
이 지침의 초안은 2018년 8월에 발행됐다. 최종 지침에는 비무작위 코호트에서 항암 활동을 평가해 효과 없는 약물에 노출되는 임상 대상자의 수를 제한하기 위한 방법으로, 사이먼 2단계 설계(Simon two-stage) 이 외의 설계를 사용할 수 있다는 내용이 포함됐다.
사이먼 2단계 디자인은 임상을 2단계로 설계하고 1단계 종료 후 사전에 정해진 기준에 의해 약효가 없는 것이 확인되면 임상을 조기에 종료하는 방법이다. 미국국립암연구소(NCI) 소속이었던 리처드 사이먼 박사가 1988년에 제안해 일반적으로 활용되고 있다.
FDA는 베이지안 방식(Bayesian statistical design)을 예시로 들었다. 베이지안 방식은 조건부확률을 이용해 적은 환자에 대한 임상 결과라도 사전 설정된 인원에서 목표를 훨씬 초과하는 효과가 확인되면 임상 결과를 인정하는 것이다. 100명을 대상으로 하는 임상에서 50명까지의 임상 효능이 뛰어나다면 50명의 결과만으로, 임상 목표를 충족했다고 본다.
최종 지침에는 다중 확장 코호트에서 소아의 경우에는 연령에 적합한 규제가 필요할 수 있다는 내용도 포함됐다.
제한된 표본 내의 시험에서 안전성 평가를 위한 위원회는 기업(스폰서) 내의 조직이 될 수 있다는 내용도 추가됐다. 다만 임상 수행 혹은 관리를 하지 않고, 외부에서 관여하지 않는 독립적인 조직이어야 한다.
마스터 프로토콜 설계를 위한 조언
마지막 지침은 효율적인 ‘마스터 프로토콜(Master Protocal)’의 설계를 돕기 위한 내용이다.마스터 프로토콜은 둘 이상의 약물 혹은 하나 이상의 암종을 연구할 때 공통으로 적용할 수 있는 임상 설계를 일컫는다.
다양한 암에서 하나의 연구 약물 또는 여러 약물 조합을 시험하는 ‘바구니(basket)’ 방식 및 단일 질병에 대해 여러 연구 약물을 평가하는 ‘우산(umbrella)’ 방식이 마스터 프로토콜의 대표적인 유형에 해당한다. 지침에 따르면 마스터 프로토콜은 두 방식을 통합한 방식이 될 수도 있다. 즉, 다양한 종양에 대해 여러 병용 요법을 평가하기 위한 임상을 마스터 프로토콜로 구축하는 것도 가능하다.
일반적으로 약물에 대한 임상 2상 권장 용량(RP2D)이 정해진 이후 마스터 프로토콜이 활용된다. FDA는 마스터 프로토콜이 적절히 활용된다면 유연하고 효율적으로 항암제가 개발될 수 있다고 했다.
지침 초안은 2018년 10월에 발행됐다. 이번에 발표된 최종 지침에서는 프로토콜 확장을 위해 FDA에 제출할 정보가 명기됐다. 안전성 평가 갱신 주기와 안전성평가위원회의 역할 등을 제출해야 한다.
박인혁 기자
