서울대병원·서울대 공동 연구팀이 애브비의 급성 골수성 백혈병 치료제인 벤클렉스타(성분명 베네토클락스·개발명 ABT-199) 등의 동반진단에 활용 가능한 바이오마커를 개발했다.
서울대병원은 고영일·변자민 혈액종양내과 교수, 윤태영 서울대 생명과학부 교수, 프로티나 공동 연구팀이 단분자 공면역침강(SMPC) 기술을 활용해 ABT-199 치료 반응성을 정확하게 예측하는 바이오마커를 찾았다고 6일 발표했다.
급성 골수성 백혈병은 혈액이나 골수에 비정상 백혈구가 빠르게 증식해 정상 혈액세포 생성을 방해하는 혈액암이다. ABT-199는 BH3 모사체 계열 약물이다. BCL2 단백질을 표적으로 암세포의 사멸을 유도한다.
하지만 모든 환자가 동일한 치료 효과를 얻지 못하는 데다 일시적 관해 후 저항성이 생기는 환자가 있다는 게 한계로 꼽혔다. 연구팀이 ABT-199 효과를 예측하는 진단법 개발에 나선 이유다.
연구팀은 단분자 풀다운과 공면역침강 기법, 단분자 형광 이미징 기술을 활용해 3만개의 세포를 분석해 22종의 서로 다른 단백질-단백질 상호작용(PPI) 신호를 정량적으로 검출하는 기술을 개발했다. 이 기술을 활용하면 다양한 단백질이 서로 어떻게 상호작용 하는지를 정확히 측정할 수 있다.
연구팀은 ABT-199가 BCL2 단백질에 선택적으로 결합해 BCL2-BAX 복합체를 분해하고 이 과정에서 활성화된 BAX 단백질이 암세포 사멸을 유도한다는 것을 확인했다. ABT-199가 암세포를 죽이는 주요 매커니즘을 명확히 밝힌 것이다.
급성 골수성 백혈병 환자 32명의 검체에서 데이터를 뽑아낸 뒤 약물 반응성과의 상관관계를 분석했다. 이를 통해 ABT-199 효과와 내성 등에 영향을 미치는 주요 단백질 복합체를 찾아냈다.
BCL2-BAX 복합체는 ABT-199의 효과에, BCLxL-BAK 복합체는 내성에 영향을 준다는 것을 확인했다.
이를 통해 바이오마커를 개발한 뒤 시험해본 결과 최대 94%의 예측 정확도(AUC-ROC)를 보였다. 임상에 충분히 적용할 수 있는 수준이라고 연구팀은 설명했다. 급성 골수성 백혈병 환자 10명을 대상으로 한 임상 테스트에서도 9명의 항암제 반응성을 성공적으로 예측했다. 민감도 100%, 특이도 83.3%였다.
윤태영 교수는 "단분자 공면역침강(SMPC) 기법은 다양한 시료에서 단백질-단백질 상호작용(PPI)을 정밀하게 측정할 수 있는 도구"라며 "이 기술을 통해 복잡한 단백질 상호작용 네트워크를 이해함으로써 분자 진단의 새로운 길을 열어줄 것으로 기대된다"고 했다.
고영일 교수는 "기존에 반응 예측 바이오마커가 부족했던 급성 골수성 백혈병에서 ABT-199 요법의 중요성을 부각시키는 의미 있는 성과"라고 했다.
이번 연구 결과는 국제학술지 '네이처 바이오메디컬 엔지니어링' 최신호에 실렸다.
이지현 기자 bluesky@hankyung.com