골다공증, 류머티즘 관절염 등 다양한 연골·뼈 손실 치료의 연구에 중요한 새로운 단백질이 발견됐다.
김성진 메드팩토 대표가 연구소장을 겸임하는 재단법인 길로 연구소는 'MAST4 단백질이 중간엽 줄기세포(MSC)의 연골이나 뼈 세포로의 분화를 결정하는 핵심 단백질이라는 것을 세계 최초로 규명했다고 14일 밝혔다. 연세대, 일본 츠쿠바대, 테라젠이텍스, 메드팩토와의 공동 연구를 통해서다.
이번 연구결과는 네이처의 온라인 자매지 네이처 커뮤니케이션(IF 17.694) 7월호에 게재됐다.
중간엽 줄기세포의 연골 및 뼈 분화는 'Sox9' 'Runx2'와 같은 핵심 전사인자, 그리고 'TGF-beta' 'Wnt/beta-catenin' 신호전달 체계에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 하지만 개별 분화의 방향을 결정하는 핵심 요소에 대한 연구는 부족했다는 설명이다.
연구진은 MAST4 단백질이 MSC의 연골 분화를 억제하는 반면, 뼈 분화는 촉진시킨다는 사실을 밝혀냈다. MAST4 단백질이 없으면 MSC가 연골세포로 분화하고, 많아지면 골세포로 분화한다는 것이다.
연구진은 또 MAST4 단백질이 연골 분화 과정에서 TGF-beta 신호전달에 의해 억제되는 것을 발견했다. MAST4 단백질은 연골 세포 분화와 연골 재생에 핵심적인 역할을 하는 Sox9 단백질에 작용해 분해를 유도했다. MAST4를 겹핍시키면 SOX9 단백질이 분해되지 않고 양이 많아져, 연골을 구성하는 대부분의 단백질의 유전자 발현을 증가시켰다. 이를 연골 분화 세포 및 MAST4 유전자 결핍 생쥐의 연골 내골화 과정(Endochondral ossification)을 통해 확인했다.
뼈 생성에 중요한 인자로 알려진 Wnt 신호를 활성화시키면, MAST4 단백질이 분해되지 않고 양이 많아졌다. MAST4 단백질은 뼈 생성의 핵심 전사인자인 beta-catenin과 조골세포의 증식과 분화에 중요한 역할을 하는 전사인자 Runx2를 활성화시켜, 뼈 분화를 유도했다.
토끼의 연골 손상 치료 모델에서는 MAST4 단백질이 결핍된 인간 유래 골수세포를 이식했을 때, 손상된 연골 조직을 재생시킨다는 것을 확인했다.
이번 연구는 MAST4 단백질을 발견하고, 뼈 연골 분화과정의 연결 관계를 풀어냄에 따라 향후 골관절 질환의 치료에 기여할 것으로 기대된다. MSC는 면역원성이 낮아 자가 또는 상동의 세포를 모두 사용할 수 있다. 유전자 가위로 MAST4 단백질의 유전자를 제거한 후, 이들 MSC를 이식하면 되기 때문에 재생의학에 기여할 것으로도 전망했다.
김성진 길로 연구소장은 "퇴행성 관절염 및 골다공증 등 다양한 골관절 질환에 효과적인 세포 치료 기술을 개발하기 위한 기반을 마련했다"고 말했다.
한민수 기자 hms@hankyung.com